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埃万妥单抗联合兰泽替尼亚洲亚组数据亮眼，为支持其在包括中国患者在内的亚洲人群应用提供了坚实的循证医学证据。
近年来，EGFR-TKI的出现显著改善了（EGFR）突变NSCLC患者的生存获益与生活质量。EGFR作为非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的驱动基因之一，其敏感突变（包括经典突变及部分罕见突变）在中国患者中具有较高的发生率，是精准治疗的关键靶点。2025年8月，基于关键性III期MARIPOSA研究的卓越成果，埃万妥单抗联合兰泽替尼已在国内正式获批用于具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。这一获批标志着针对该患者群体的一线治疗格局迎来重大革新。MARIPOSA研究不仅在全球人群中证实了埃万妥单抗联合兰泽替尼相较于当前标准治疗在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等关键疗效指标上的优势，其预设的亚洲亚组分析结果尤为亮眼。这些强有力的亚洲数据为该方案在中国及整个亚洲患者群体中的应用提供了坚实的循证医学依据和信心，也为亚洲EGFR突变晚期NSCLC患者带来更优的一线治疗选择，有望进一步延长生存期并改善生活质量。
值此契机，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院李峻岭教授和西安交通大学第一附属医院姚煜教授就埃万妥单抗的关键研究数据及未来探索方向等话题展开深入探讨，希望通过专业解读和权威观点，为临床医生、患者以及相关从业者提供更全面、深入的了解。
埃万妥单抗联合方案在MARIPOSA研究中展现出优异疗效，并在亚洲人群中取得更为亮眼的成果。能否请您结合关键研究数据，解读该方案在亚洲人群中的疗效表现？
李峻岭教授
EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因，亚洲患者的发生率远高于非亚洲人群，我国肺腺癌患者的EGFR突变比例高达50%[1，2]。对于晚期EGFR敏感突变NSCLC患者，第三代EGFR-TKI一线标准治疗后，患者中位生存期仅约3年，且仍有近半数患者因快速进展无法接受后续二线治疗[3]。目前第三代EGFR-TKI尚未报告在EGFR经典突变晚期NSCLC亚洲人群一线治疗领域的OS显著获益数据。作为NSCLC领域的重磅研究，III期MARIPOSA研究成果曾多次亮相于国际肿瘤大会，并发表于《新英格兰医学期刊（
NEJM）》杂志上[4]，其亚洲亚组研究数据显示埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗方案在亚洲亚组人群中取得OS显著获益，为这一困局提供了关键性循证医学证据。
2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）首次公布了MARIPOSA研究的亚洲亚组疗效数据（摘要号：LBA10）[5]。经盲态独立中央审查委员会（BICR）根据实体瘤疗效评估标准（RECIST） v1.1版本评估的主要终点无进展生存期（PFS）显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼相较于对照组单药治疗显著延长了9.2个月（27.5 vs 18.3 个月，HR=0.65，95%Cl 0.50-0.83，P＜0.001）。次要终点ORR和DoR也展现出显著的生存获益。
图1 MARIPOSA研究亚洲亚组PFS数据
随后，今年的欧洲肺癌大会（ELCC）公布了MARIPOSA研究的最终OS数据（摘要号：4O）[6]。其结果显示，在中位随访37.8个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗组的中位OS超4年，相较于对照组展现出了超1年的OS获益（HR=0.75，P＜0.005），且获益趋势随着时间推移愈发明显。亚组分析结果显示，亚洲人群与总人群有一致的OS获益趋势（HR=0.75，95%Cl 0.58-0.98）。
图2 MARIPOSA研究的最终OS数据
此外，颅内疗效也是该联合治疗方案的一个亮点。根据OS分层分析结果，基线合并脑转移（BM）患者的OS获益较总人群更明显，在基线合并BM的患者中，埃万妥单抗联合兰泽替尼的死亡风险较对照组降低了33%（HR=0.67；95%Cl 0.50-0.90）。
图3 MARIPOSA研究OS的预设亚组分析数据
这些数据表示，埃万妥单抗联合兰泽替尼首次头对头成功挑战了EGFR敏感突变NSCLC一线标准治疗，为患者提供了显著的PFS和OS改善，且颅内疗效良好，为EGFR敏感突变晚期亚洲NSCLC患者带来了新的一线治疗选择。
埃万妥单抗联合兰泽替尼在中国大陆获批用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗，是该领域的重要突破。能否请您谈谈这一方案获批将会对我国临床实践产生怎样的关键影响？
李峻岭教授
埃万妥单抗联合兰泽替尼在中国的获批，为 EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供了一种具有显著生存获益（PFS和OS）的新一线治疗方案，是我国肺癌精准治疗领域的重要进展，将推动肺癌临床诊疗从“精准靶向”向“双靶联合”治疗的跨越。
在晚期NSCLC的一线治疗中，患者5年生存率不足20%，且25%的患者在接受二线治疗前死亡，患者存在极大未被满足的生存需求[4]。埃万妥单抗联合兰泽替尼为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来了显著的PFS和OS获益。此次在我国获批，进一步支持了埃万妥单抗联合治疗方案在包括中国患者在内的亚洲人群的广泛应用。
从安全性来看，埃万妥单抗联合治疗方案的不良事件多为1-2级，并且因治疗相关不良事件而停药的情况并不常见，整体不良反应相对可控，临床诊疗也可参考相关研究数据，对可能出现的不良反应进行预防和管理。在我们前期的临床实践中，使用埃万妥单抗治疗晚期NSCLC常规治疗失败的患者，在严格按照指南推荐的不良反应处理方式，包括皮肤毒性、输液相关反应和静脉血栓栓塞的预防性处理后，患者的耐受性得到了很好的提升。
由于肿瘤异质性以及多克隆耐药机制的存在，第三代EGFR-TKI药物进展后不可避免地会出现获得性耐药，且在许多情况下，具体的耐药机制仍然未知[7]。埃万妥单抗是一种具有免疫细胞导向活性的多靶点EGFR-MET双特异性抗体，可直接靶向基于EGFR和MET的耐药，从而克服耐药性。在III期MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼相较于对照组显著降低了获得性MET扩增（4.4% vs 13.6%，P=0.017）和EGFR耐药突变（0.9% vs 7.9%，P=0.014）的概率，降低了获得性耐药的复杂性[8]。因此，埃万妥单抗联合治疗方案可有效克服第三代EGFR-TKI复杂耐药，有助于临床优化EGFR突变晚期NSCLC患者的整体精准靶向治疗策略。
此外，第三代EGFR-TKI药物患者通常需要持续用药直至疾病进展（PFS终点），停药后肿瘤可能因EGFR信号重新激活而快速进展。而埃万妥单抗作为EGFR/cMET双特异性抗体药物，可通过Fc段介导的抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用，促使“免疫拖尾效应”产生，使得免疫系统在治疗终止后仍可持续识别并清除残余肿瘤细胞，降低患者的疾病进展风险，为患者提供潜在治愈机会，改善生活质量，带来实质性的生存获益。
总之，以埃万妥单抗为核心的联合策略正逐渐构建起更广的EGFR突变谱系的治疗版图，从EGFR敏感突变NSCLC生存上限的突破，到获批用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗，埃万妥单抗不断革新着EGFR突变晚期NSCLC的治疗格局，让患者获得更长时间、更高质量的肿瘤生存获益的同时，也推动着NSCLC临床精准治疗的不断前行。
埃万妥单抗联合治疗方案除了疗效优势，其安全性特征也备受关注。能否请您谈谈埃万妥单抗联合方案在亚洲患者中的安全性，以及如何优化治疗耐受性以保障生存获益？
姚煜教授
埃万妥单抗作为全球首个完全人源化EGFR/cMET双特异性抗体，其独特的作用机制为EGFR敏感突变NSCLC患者带来了突破性治疗选择。然而，双靶向作用带来的安全性特征需要临床医生特别关注，尤其在亚洲人群中。
在MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼的亚洲患者的不良事件（AE）发生率与总体人群相似。其中，最常见的不良事件为皮肤毒性、静脉血栓栓塞（VTE）及输液相关反应（IRR）。尽管发生率较高，但多数为1-2级。这些类型的不良事件均为EGFR抑制剂或靶向治疗药物常见的不良事件，并且通过主动管理可显著降低风险。在VTE方面，埃万妥单抗联合兰泽替尼组VTE的发生多为1-2级，大多发生在治疗前4个月。此外，埃万妥单抗联合兰泽替尼长期随访（中位37.8个月）期间未发现新的安全信号，治疗耐受性整体可控[5]。
临床诊疗中，管理策略需以“早期预防”为核心。对于皮肤相关不良反应，COCOON研究提出了针对性措施，其结果表示COCOON预防性管理方案（含多西环素/米诺环素+保湿霜+防晒）使≥2级皮肤不良事件发生率从76.5%降至38.6%（P<0.0001）。早期干预可降低50%因不良事件导致的停药率，保障治疗持续性[9]。此外，预防性皮肤管理策略显著改善了患者的治疗体验和生活质量，提升了联合方案的临床耐受性。
图4 COCOON研究的主要终点结果
针对VTE的防控，可在治疗后的前4个月启动预防性抗凝，将VTE发生率从20.0%降至11.4%[10,11]。但高危患者需加强监测，避免严重血栓事件。此外，针对IRR的管理，SKIPPirr进阶管理方案显示，在标准预防基础上，将口服地塞米松（8mg，每日两次）起始时间提前至输注前2天，可将首日IRR总体发生率显著降低约2/3（标准方案67.4% vs. 22.5%）[12]。
图5 埃万妥单抗联合兰泽替尼的AEs预防措施
主动预防策略是安全用药的核心，通过上述简便、易行的预防措施可减少埃万妥单抗早期不良事件的发生。若在MARIPOSA研究中患者在基线均使用这样的预防措施，将会进一步延长患者的OS获益及PFS获益。未来埃万妥单抗皮下制剂的应用有望进一步减少这些不良事件的发生风险，提升治疗便利性。
您作为埃万妥单抗中国肺癌临床研究的深度参与者，见证了其获批历程。那么能否请您分享未来埃万妥单抗的重要探索方向有哪些？
姚煜教授
埃万妥单抗在 EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗中有广阔的应用前景，未来可探索的重要方向还有很多，包括联合治疗策略拓展、耐药机制研究和克服、治疗人群的拓展、剂型开发和生物标志物探索方面。
联合治疗策略拓展：除了目前已有的埃万妥单抗联合兰泽替尼、联合化疗方案外，埃万妥单抗与免疫治疗、抗血管生成药物的联合等，都有可能进一步提高疗效，为患者带来更优的生存获益。但是需要大型的临床研究进一步证实。
耐药机制研究和克服：研究埃万妥单抗单药或联合治疗方案的耐药分子机制，以指导后续治疗选择，并探索有效的耐药后治疗策略，如联合新靶点药物或优化给药方案等，以延长患者的治疗获益时间。
治疗人群的拓展：目前埃万妥单抗主要应用于晚期或转移性NSCLC患者，随着研究的持续深入和数据的积累，未来可能会进一步拓展埃万妥单抗的适用范围，如探索其在小细胞肺癌患者中的应用，为更多的肺癌患者提供治疗选择。同时也在积极拓展其在其他实体瘤中的潜在疗效，如消化道肿瘤、头颈癌、三阴性乳腺癌等，其中III期结直肠癌研究阶段正在积极布局中[13]。
剂型开发：埃万妥单抗皮下注射剂型已经在欧盟获批，并在中国申请上市，其在临床试验中显示出与静脉注射相当的疗效，且输注反应和静脉血栓栓塞发生率更低，未来有望进一步优化给药方式，提高患者的治疗便利性和依从性。
生物标志物探索：MARIPOSA的二次分析研究表明，埃万妥单抗联合兰泽替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者中，包括携带TP53共突变、可检测循环肿瘤DNA (ctDNA)或基线肝转移的高风险患者亚组中，比第三代EGFR-TKI显著延长了PFS[14]。未来，可结合MET状态、ctDNA动态变化及TP53等分子特征，进一步细化患者分层，优化治疗选择。
随着埃万妥单抗研究的持续深入，未来可在多个领域进行深度探索，同时也可开展相关真实世界研究和大型临床研究，进一步推动EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床实践拓展。也希望未来能有更多药物及研究数据涌现，为肺癌患者的临床诊疗提供更多可能性。
综上所述，埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗方案打破了第三代EGFR TKI坚守多年的OS记录，不仅为患者带来“更长生存、更好生活”的获益，也为我国肺癌精准治疗树立了新的里程碑。有理由相信，未来EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗将迎来更多的突破和进展，为患者带来更多希望和机会。
专家简介
李峻岭教授
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科主任医师、医学博士
北京协和医学院研究生院博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO），欧洲肿瘤内科学会（ESMO），国际肺癌研究协会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向及免疫治疗。擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护。
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文80余篇。
专家简介
姚煜教授
西安交通大学第一附属医院
肿瘤内科主任、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、肺癌、老年肿瘤防治专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科专委会副主任委员
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤心理学分会副主委
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
陕西省医学传播学会肺部肿瘤专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
Translational Lung Cancer ResearchDisease & Research编委
《现代肿瘤医学》常务编委
《中国医学伦理学》青年编委
JCO中文编委
参考文献：
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